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由于三个核心原因，外源性通路激动剂在临床上反复失败：配体诱导的受体多聚化效率低，药代动力学性质差，肿瘤内在抗性。在这里，我们通过（i）使用高效死亡受体激动剂（DRA），（ii）开发用于持续DRA递送的可注射贮库，以及（iii）在DRA抗性结肠直肠癌中利用CRISPR-Cas9敲除筛选来解决这些因素。 （CRC）细胞识别抗性的功能驱动因子。通过靶向小分子药物对XIAP和BCL-XL的药理学阻断强烈增强了DR细胞系中DRA的抗肿瘤活性。 DRA与热响应性弹性蛋白样多肽（ELP）的重组融合在皮下注射时产生凝胶样储库，其消除DRA敏感的Colo205小鼠异种移植物中的肿瘤。 ELPdepot-DRA与BCL-XL和/或XIAP抑制剂的组合导致肿瘤生长抑制和延长DRA抗性患者衍生的异种移植物的存活。该策略提供了一种精确的医学方法，以克服与其他基于蛋白质的癌症疗法相似的挑战。